恒瑞首款国产CDK46抑制剂姗姗来迟 明年FIC即迎来专利悬崖

  恒瑞首款国产CDK46抑制剂姗姗来迟 明年FIC即迎来专利悬崖日前,恒瑞医药600276)公告称,国家药品监督管理局(下称“NMPA”)批准其自主研发的1类新药羟乙磺酸达尔西利片(商品名:艾瑞康)上市,此外,此次与达尔西利同时获批的还有恒瑞医药的降糖1类新药脯氨酸恒格列净片。截止目前,国内创新龙头Bigpharma恒瑞医药在国内上市的创新药增至10款。

  尽管作为恒瑞作为国内药企的创新老大哥,拥有首款国产CDK4/6抑制剂,但相较于1995年立项、2001年合成化合物、2013获FDA突破疗法、2015年FDA批准上市的哌柏西利,恒瑞的follow策略并不足够fast,直到2014年才在CFDA申请临床,最终在近8年后才得以获批上市。

  羟乙磺酸达尔西利是恒瑞医药自主研发的化学药品1类新药,是一种口服、选择性的小分子 CDK4/6靶向抑制剂。目前达尔西利的临床除去在澳洲有个1期临床外,主要的临床进展在中国,主要的两个适应症一线阴性晚期乳腺癌、二线阴性局部晚期或晚期转移性乳腺癌。此次获批的适应症为HR+/HER2-的二线治疗,而一线治疗目前还在Ⅲ期临床阶段,烧钱仍在继续。

  恒瑞医药的2019、2020年报显示,SHR6390项目(达尔西利)的研发费用合计2.55亿元,若加上2021年及后续一线及术后辅助治疗适应症的临床研发费用,项目总研发预计将超过5亿元。这个费用并不低,相较而言,恒瑞大面积铺临床的PD-1截止2019年底的研发费用累计为7.4亿元(2020年并未进入主要研发投入项目之列)。

  恒瑞花费了巨大的时间和资金投入的CDK4/6抑制剂,主要是看中了CDK4/6在HR+、HER2-晚期乳腺癌的显著的疗效。FIC哌柏西利联合来曲唑治疗HR+、HER2-患者的中位无进展生存期长达24.8月,相比来曲唑单药,哌柏西利联合来曲唑治疗显著延长了晚期乳腺癌患者10个月的中位无进展生存期。正是基于此突破性进展,NCCN指南推荐CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂作为HR+/ HER2-晚期或转移性乳腺癌的一线治疗方案,已成为当前标准的治疗方案,超过90%的ER+、HER2-乳腺癌患者可以从该治疗方案中获益。

  临床数据显示,相较于安慰剂,达尔西利联合氟维司群二线治疗(既往接受内分泌治疗后疾病进展)HR+/HER2-局部晚期或晚期转移性乳腺癌,达到的主要终点ORR为27%、中位PFS为15.7个月。

  而早前获批的,同样为二线适应症的阿贝西利(礼来)的ORR为48.1%、中位PFS为16.4个月,且副作用明显更小。而正在国内NDA的诺华的利柏西利的ORR更是达到40.9%、中位PFS为20.5个月,副作用较达尔西利也更小。

  相较之下,恒瑞的达尔西利并无明显优势。而目前恒瑞在推进的一线方案,礼来的阿贝西利联合内分泌的方案一线也已经获批,且已经降价进入医保。2022年阿贝西利一线治疗,纳入中国医保目录,可以医保支付报销。

  可以说在礼来和诺华的CDK4/6抑制剂面前,达尔西利在产品和价格及支付方面可能都要吃亏。预计2022年恒瑞的达尔西利也将为了进入医保而进行降价谈判,此前阿贝西利是通过降价50%才进入医保的。与此同时,辉瑞也迅速调整了哌柏西利的市场策略,对哌柏西利价格实施了腰斩,借此巩固市场空间。

  此外,创新药市场还是一个头部效应非常明显的市场,往往有“第一家吃肉,第二家喝汤”的惯例,辉瑞的哌柏西利就是典型的例子。

  在2015、2018年分别在美中两个市场获批上市后,凭借着先发优势2020年实现了53.92亿美元的销售额,而2017年获批的诺华的瑞波西利实现销售额6.87亿美元;2017年获批的礼来的阿贝西利实现销售额9.13亿美元,均与哌柏西利相去甚远。即使两者的临床数据都相对哌柏西利更好。

  哌柏西利在专利期内有着创新药的头部效应,跟随药如果没有大幅度的疗效突破是比较难逆袭的。而更加值得各位CDK4/6抑制剂玩家注意的是,而辉瑞哌柏西利化合物专利(中国)到期日为2023年1月10日,而专利悬崖又将对跟随药企形成较大打击。

  2021年齐鲁制药的哌柏西利仿制药已获批上市,目前国内已有超过十家企业布局了哌柏西利仿制药,正摩拳擦掌。考虑到未来1-2年我国将迎来国产哌柏西利上市的浪潮,而面对低价的仿制药冲击,创新药往往陷入十分被动的局面。此外,大批仿制药上市的最终结果便是带量采购政策的调控。

  更值得注意的是,近期国家医保局正式启动DRG/DIP支付方式改革三年行动计划,到2024年底,全国所有统筹地区全部开展DRG/DIP支付方式改革工作,到2025年底,DRG/DIP支付方式覆盖所有符合条件的开展住院服务的医疗机构。

  DRG/DIP支付方式的改革,医保支付将从项目转向病种,这必然会挤压药品价格,加上哌柏西利将过专利期,对于达尔西利这并不是好消息。

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